Hellboy ve çaylak bir BPRD ajanı, 1950'lerin kırsal Appalachia'sında mahsur kalır. Orada, cadıların musallat olduğu ve Hellboy'un geçmişiyle sorunlu bir bağlantısı olan yerel bir şeytan olan Crooked Man'in yönettiği küçük bir topluluk keşfederler. Bahsedilen kişi, 18. yüzyılda işlediği suçlardan dolayı asılan, ancak bölgenin yerleşik Şeytanı olarak Cehennemden dönen cimri ve savaş vurguncusu Jeremiah Witkins'tir.
Beklenmedik bir aile trajedisinin ardından, Deetz ailesinin üç nesli Winter River'daki evlerine geri döner. Betertböcek'in hâlâ peşini bırakmadığı Lydia'nın hayatı, asi genç kızı Astrid'in tavan arasındaki gizemli kasaba maketini keşfetmesi ve Öbür Dünya'ya açılan kapının kazara açılmasıyla altüst olur. Her iki âlemde de sorunlar baş gösterirken, birinin Beterböcek'in adını üç kez söylemesi ve yaramaz iblisin kendi tarzı karmaşayı ortaya çıkarmak için geri dönmesi artık an meselesidir.
Fantastik yaratıklar ve tehlikeli canavarlarla dolu hayali bir dünyanın kalbinde, 13 yaşındaki Zak gizemli bir şekilde kaybolan ikiz kardeşi Kyle'ı aramaya çıkar. Henüz nasıl kontrol edeceğini bilmediği süper güçlere sahip büyülü bir yeşim taşıyla donatılan Zak'a büyükannesi NaïNaï ve dünyanın fantastik yaratıklarıyla iletişim kurabilen güzel bir kanun kaçağı olan Indiana eşlik eder. Ancak, eskiden 3 metre boyunda tüylü bir kalın derili hayvan olan ve şimdi büyülü yeşim taşı tarafından minik, sevimli ve çılgın bir tüy yumağına dönüşen Wowo da ona eşlik eder.
Genç aşıklar Eric ve Shelly, vahşi bir cinayete kurban gider. Gerçek aşkını kurtarmak için kendini feda etme şansı verildiğinde Eric, yanlışları düzeltmek için yaşayanlar ve ölülerin dünyaları arasında gidip geleceği kanlı bir intikam yolculuğuna çıkar.
